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[每周景讯] 20190605每周景讯 VOL.707 #远景因你们而精彩#   [复制链接]

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发表于 2019-6-4 10:11:57 |显示全部楼层
本帖最后由 eugenewangtw 于 2019-6-5 11:15 编辑


2019年6月5日 星期三 己亥年五月初三 第707期

本期主编:eugenewangtw


贺建奎实验的“致命”问题:基因编辑女婴未来或会折寿

文章转载自DeepTech深科技

Picture source: AP News


贺建奎的基因编辑婴儿研究已经倒掉,但这剧情还没完。

北京时间 6 月 3 日,《自然-医学》(Nature Medicine)发表的一项研究通过超过 40 万人的样本分析发现,携带两个 CCR5 基因突变拷贝的个体死亡率会增加 21%。

要知道,当时贺建奎基因编辑婴儿的前提是为了对抗 HIV,但他对 CCR5 基因进行编辑的后果没有考虑周全。也就是说,依据最新论文的结论,即使贺建奎完全实现其实验预期,那么极大概率会导致婴儿面对更高的健康风险。


大样本得出的结论


2018 年,贺建奎宣布使用 CRISPR 技术得到了一对 CCR5 基因改造的活产胎儿,他引入这些突变是为了模仿自然发生的 CCR5-Δ32 突变,他希望得到的结果是,每个胎儿携带两个 CCR5 基因突变拷贝,并且每个拷贝缺失 32 个碱基对。

术语 CCR5-Δ32 突变的意思是,基因拷贝发生了 32 个碱基对的缺失。CCR5 基因编码一种人体细胞表面称作CCR5的蛋白质,这种蛋白质是HIV的入侵位点,相当于HIV进入人体免疫细胞的“门把手”。而部分人群的 CCR5 基因发生了 CCR5-Δ32 突变,突变后的蛋白 CCR5 就失去了细胞表面的部分,“门把手”掉了,HIV 也就难以侵入细胞。

人的基因一份来自父亲,一份来自母亲,所以人的基因都是成对出现的。如果某人的两个 CCR5 基因都发生了 CCR5-Δ32 突变(纯合子),那么他就拥有了一部分对抗 HIV 的能力。只有一个 CCR5 基因突变(杂合子)是无法对抗 HIV 的。

然而贺建奎并未注意到,既往研究发现这一突变的携带者可能存在感染致命流感的风险。

比如一项 2015 年发表在《普通病毒学》(Journal of General Virology)的研究。西班牙学者分析了 2009 年大流感时期的 171 个呼吸道样本,结果显示,CCR5 突变型(包括纯合子和杂合子)患者死亡率是 17.4%,远高于 CCR5 野生型(正常)患者死亡率的 4.7%,也就是说,CCR5 突变型人群有可能更容易感染致命流感。只是该研究的缺陷在于样本量太少,说服力不够强。

这次发表在《自然-医学》的研究给出了一个更有说服力的流行病学结论。研究作者是来自加州大学伯克利分校整合生物学系(Integrative Biology)的魏馨竹博士和 Rasmus Nielsen 教授,他们分析了英国生物样本库(UK Biobank)中超过 40 万人的基因型和死亡登记信息。

巨大的样本量是本次研究的优势,说服力也更强。英国生物样本库是一个大型的前瞻性人口群体,该库通过问卷和护士问询收集了 50 万人的遗传、身体和健康数据。

魏馨竹认为,英国生物样本库是遗传学家钟爱的数据库,也是进行这项研究的最佳选择。这不仅因其数据全面,也因为 CCR5 突变主要在欧洲人群中常见,这个遗传背景对这项研究来说很有帮助。

CCR5 突变型人群在英国人口的比例为 11.59%,其中携带两个CCR5-Δ32突变拷贝的个体约为1%。英国生物库中携带两个 CCR5 基因突变拷贝的个体有4349人,携带 1 个 CCR5 基因突变拷贝的个体有 83038 人,正常 CCR5 基因的个体是 308317 人,这就提供了将这些个体的死亡率进行野生型、突变杂合型和突变纯合型比较的机会。

分析发现,相比那些没有或只有一个 CCR5-Δ32 突变拷贝的个体,携带两个 CCR5-Δ32 突变拷贝的个体在 76 岁之前死亡的可能性增加了 21%。他们的研究结果表明,在没有 HIV 感染的情况下,CCR5-Δ32 突变对个体的健康影响是负面的。

依据这个结论推理,贺建奎研究如果完全实现基因编辑目标的话,也就是两个婴儿都分别携带两个 CCR5-Δ32 突变拷贝个体的话,其健康风险将提高。


不够完美的流行病学研究


此前有看法称,虽然贺建奎的基因编辑婴儿有多个硬伤,但至少编辑 CCR5 基因成功的话不会给婴儿带来什么风险。

这次魏馨竹等人发表在《自然-医学》上的研究反驳了这种看法,即正常的 CCR5 蛋白其实是有生理功能的,如果将其突变失去原有功能的话,将会产生众多未知的非预期效应。

新的研究结果表明,在人体内引入突变的非预期结果会如何影响人类健康还有待进一步认识。

只有一个 CCR5-Δ32 突变拷贝个体的死亡率并不比正常个体的死亡率高,Rasmus Nielsen 认为,这很可能是因为只要有一个 CCR5 基因的正常拷贝,其免疫功能就会大部分得到保留。

Rasmus Nielsen 表示,仅就目前掌握的知识看,在对 CCR5 基因突变的全部影响知之甚少的时候引入突变是非常危险的,它很可能不会是你想要的结果,并且很可能是一个糟糕的结果。尤其值得注意的是,对基因的两个拷贝同时突变可能更加危险,灭活功能性蛋白很可能产生负面影响。

不过,新的研究尚有不足。分子药理学博士陈达维曾经在多家跨国药企负责精准医学研究,在他看来,加州大学伯克利分校研究人员的论文仅引用了 2015 年的西班牙研究的结论。2015 年的西班牙研究的样本太小,属于很初步的探索性研究,不仅结论远远不确定,而且也和分别来自巴西人群和意大利人群的研究结论不一致,后两者认为 CCR5-Δ32 突变与流感感染并无关联。

新研究关注的是英国生物样本库中携带两个 CCR5-Δ32 突变拷贝的个体死亡率,而且认为只有纯合子才与致死(存活)率相关,这与 2015 年的研究关注点不同,后者关注的是 CCR5-Δ32 突变与流感死亡率的关系,并认为 CCR5-Δ32 突变杂合子也关联感染致命流感的结论,因此两个研究结论存在冲突,很难互相支持。

陈达维对 DeppTech 表示,加州大学伯克利分校研究人员得到的固然是一个有趣的结果,但一个基因的变异能够明显影响总死亡率这样复杂的临床现象,应该是一个罕见的人类遗传学结果,更需要额外独立的研究来验证。


贺氏研究硬伤累累

撇开这次新研究,也不论伦理道德问题,仅在科学和技术层面来看,贺建奎研究的倒掉就已经盖棺定论。

其一,贺建奎的基因编辑婴儿其实在技术上是完全失败的。

据贺建奎的说法,两个婴儿中,露露的两个 CCR5 基因中只编辑成功了一个,而娜娜的两个 CCR5 基因都成功修饰,他认为娜娜已经获得了 HIV 保护。只有一个基因发生 CCR5-Δ32 突变是不能抵抗艾滋病毒入侵的。

仔细分析贺建奎在香港第二届人类基因组编辑国际峰会上公布出来的基因序列后,生物化学博士方舟子认为,贺建奎所编辑的 3 个基因没有一个是成功去掉了 32 个碱基对的。方的博士学位就是 HIV 有关的研究。

且不论露露的情况,娜娜的第一个突变插入了 1 个碱基对,第二个突变少掉了 4 个碱基对,这可能造成两个基因无法进行蛋白质制造,所以娜娜可能没有任何 CCR5。

还有一种情况是,同一个胚胎中,有的胚胎细胞的编辑成功,有的胚胎细胞没有被编辑,这样就导致了人体存在没编辑的细胞和编辑过的细胞,成为嵌合体。

其二,编辑 CCR5 基因并不能够完全防止 HIV 的感染。这是因为 CCR5-Δ32 突变并不能对抗所有的 HIV,而是只能对抗某种类型的 HIV。有的 HIV 可以通过 T 细胞上的其他受体入侵。

其三,在目前的医学实践上已经有了比贺建奎的方法更有效、更实用的医学手段防止胎儿感染 HIV。并且,即使人们不幸感染了 HIV,如今也能通过药物控制,可以过上正常的生活。

其四,对于娜娜和露露来说,其父亲是 HIV 感染者,目前是 HIV 阴性,两个婴儿天生获得艾滋病的风险并不大,而 CCR5 并非致病基因而是正常基因。贺建奎实际上是为了预防后天的小概率事件而修改了一个有重要功能的正常基因。

加上这次加州大学伯克利分校的研究,陈达维得出的结论是,改变任何胚胎基因的临床价值还非常不清楚,贺建奎的研究更不是帮助 HIV 阳性父母生育不带病毒后代的临床手段。


新研究适用于华人吗?

CCR5-Δ32 突变并非是人类为了对抗 HIV 感染而进化出来的。Rasmus Nielsen 认为,艾滋病是上世纪 80 年代以来才开始大规模传播,而 CCR5-Δ32 突变在北欧人中一直比较常见,因此这是其他自然选择的结果

今年 2 月,《细胞》杂志(Cell)的一项研究称,CCR5-Δ32 突变与中风后记忆的恢复有关,这意味着它也可能在改变大脑功能方面发挥作用。

但 CRISPR 的开创者、麻省理工学院教授张锋在接受《麻省理工科技评论》采访时表示,基于片面的信息去改造人的生殖细胞是不负责任的。

发生两个基因 CCR5-Δ32 突变在欧洲人群中较为常见,这种人的比例大约为 1%,而这种突变在亚洲人群中较为少见。那么问题来了,这项针对英国人样本的研究对中国人有什么借鉴吗?

对此魏馨竹认为,由于突变的影响取决于遗传背景和环境因素,我们无法推测 CCR5-Δ32 突变对东亚人群的影响。

不过多位专家在接受 DeepTech 采访时表示,由于华人并不是一个特别人种,有没有华人样本库并不那么重要。

当然,除了流行病学调查还有别的研究手段,还可以通过体外实验、动物实验来研究 CCR5-Δ32 突变的影响。



主编简评:这次风波最可怜的是无辜的孩子,我们在进行任何科学研究时都必须保持谨慎的态度。



关于配曲的公告

由于Adobe Flash将于明(2020)年后停止支持,加之论坛限制不能插入iframe代码以及网易云音乐因版权限制不予使用外链功能的乐曲日益增多,经内部讨论后决定本期起取消配曲区块。感谢各位的关注。

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本帖最后由 eugenewangtw 于 2019-6-5 11:17 编辑


iOS 13 体验:很多功能早就该有,但细节还是让人想说「真香」

文章及内文图片转载自极客公园


今年的苹果 WWDC 2019 大会信息量十分丰富,极客之选已经第一时间做了汇总,要说大家最关注的一定是 iOS 13。由于苹果这次没有给出描述文件,想要尝鲜的朋友需要下载固件才能升级,固件大小将近 4GB,这或许也证明了本次更新内容之多。

我们(极客公园编辑)第一时间给手里的 iPhone 升级了 iOS 13 beta 版,带大家看一下那些发布会上没有提到的功能细节。

首次进入系统就可以设置「黑暗模式」

iOS 13 首次进入系统时就可以选择深色模式(黑暗模式),之后也可以在设置里随时更改,苹果给这个设置起的名字是「外观」。



除了系统、原生应用,就连墙纸、键盘这些细节也做了深色处理。随着苹果的旗舰 iPhone 都换上了 OLED 屏,黑暗模式能发挥更大的作用,黑得彻底,也更省电。黑色模式还能跟「夜览」配合,在白天用浅色外观,日落后自动切换为深色。




音量调节变长条,不再遮挡界面

之前看到网上泄露的音量界面,很多人觉得不太好看,但其实苹果做了优化处理。新的音量调节与控制中心保持一致,采用滑块设计,在长按后会变成长条状的滑块,并不会影响观感,也不会遮挡界面了。

但苹果的音量控制还是不支持分别控制媒体、通话,希望能在之后的更新中加入。



解除 200M 下载限制

流量已经越来越便宜,5G 时代也即将到来,苹果在 App Store 中放开了流量下载的限制。iOS 13 默认允许下载 200M 以上的应用,也可以在设置中手动关闭。



歌词显示、滑行输入支持中文

虽然还只是第一个 beta 版本,但新的 Apple Music 的歌词显示已经支持中文。歌词显示与我们常用的 QQ 音乐、网易云音乐不太一样,字体偏大。



滑行输入也支持中文,只能在全键盘模式下使用。



静默未知来电功能

苹果之前已经支持通过第三方应用拦截电话、短信,iOS 13 中新增了一个「静默未知来电」功能,一定程度上能防止骚扰电话。



照片编辑支持视频了

视频编辑功能更加丰富,操作逻辑和照片编辑统一,包括调整、滤镜、旋转三大类,共 14 个可调节选项。



用 Memoji 制作微信表情包

Memoji 是苹果结合软件、硬件,做出的一个非常有趣的功能。新的 Memoji 支持更多的设置选项,你可以给自己制作的形象化妆,并保存为贴纸,在微信里作为表情包使用。



一些界面设计的小改动

截图编辑界面变成拟物化了。




左边为 iOS 13

提醒事项的 UI 进行了重新设计。



健康 App 的 UI 也改了,增加了一些功能,包括经期追踪(没有 Apple Watch 也能使用)。



iOS 13 除了黑暗模式之外,没有什么重大的新功能加入,只是增加了一些「别人早就有」的功能。苹果对于新功能的加入一直不太着急,但每次的姗姗来迟总会引起人们的讨论。一个真实的感受是,每次升级系统都会觉得手里的设备升值了,macOS、iPadOS 也是如此。

本次 iOS 13 的升级无法使用描述文件进行 OTA 更新,存在一定的风险,结合操作难度考虑,我们
(极客公园编辑)并不建议使用主力机进行尝试。



主编简评:看来新系统真的有大幅的革新,期待iOS 13及iPadOS正式推出。



本期景讯到此结束,感谢阅读!

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